Les mitochondries sont-elles le talon d'Achille cellulaire expliquant la transformation de cellules normales en cellules cancéreuses sous l'influence de substances cancérigènes?
Une découverte majeure qui distingue les cellules cancéreuses des cellules normales est que de nombreuses cellules cancéreuses utilisent principalement la glycolyse dans leur cytoplasme pour générer l'ATP. Ce phénomène qu'on appelle la glycolyse aérobique est relié à l'effet Warburg, lequel est une caractéristique du métabolisme cellulaire du cancer (Hsu and Sabatini, Cancer cell metabolism: Warburg and beyond, Cell. 2008 Sep 5;134(5):703-7). Cet effet est maintenant bien compris, car il a été clairement établi que les cellules cancéreuses sont associées à un dysfonctionnement mitochondrial et à des mutations dans l'ADN mitochondrial (ADN mt) (Copeland et al, Cancer Mitochondrial DNA alterations in cancer, Cancer Invest. 2002;20(4):557-69;Wallace,Mitochondria and cancer: Warburg addressed, Cold Spring Harb Symp Quant Biol.2005;70:363-74). Il a été démontré que la glycation excessive de protéines mitochondriales, de lipides et d'ADN mt, du fait d'un stress carboné associé aux mitochondries contribue à un dysfonctionnement mitochondrial et à des mutations de l'ADN mt Pun et Murphy, signification pathologique de la glycation mitochondriale, Int J Cell Biol.2012 ; 2012 : . 843505).
En outre, la production en excès de radicaux libres autour de l'ADN mt par dysfonctionnement de mitochondries et absence d'histones protectirices dans l'ADN mt (Baynes, The Maillard hypothesis on aging: time to focus on DNA, Ann N Y Acad Sci.2002 Apr;959:360-7) peut expliquer pourquoi le génome mitochondrial est beaucoup plus sensible à la fois au stress carboné et au stress oxydatif que le génome nucléaire et subit donc un taux plus élevé de mutations (Yakes and Van Houten,Mitochondrial DNA damage is more extensive and persists longer than nuclear DNA damage in human cells following oxidative stress, Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Jan 21;94(2):514-9). En outre, il a été démontré que les changements épigénétiques et /ou mutagènes dans les cellules cancéreuses peuvent induire : (1) la surexpression de l'hexokinase de type 2 (Goel et al,Glucose metabolism in cancer. Evidence that demethylation events play a role in activating type II hexokinase gene expression, J Biol Chem.2003 Apr 25;278(17):15333-40. Epub 2003 Feb); (2 ) l'activation des récepteurs membranaires au glucose normalement régulés par l'insuline, en particulier GLUT1 , GLUT3 et GLUT5 (Merral et al , Cell Signal 1993), conduisant le glucose extracellulaire à pénétrer facilement dans les cellules cancéreuses , et enfin (3) la surexpression de toutes les enzymes de la glycolyse dans des conditions aérobies et anaérobies , provoquant la métabolisation active du glucose intracellulaire par les cellules cancéreuses quelles que soient les conditions oxygéniques intra-tumorales (Hanahan and Weinberg,Hallmarks of cancer: the next generation, Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013).
Prenant en considération les caractéristiques métaboliques des cellules cancéreuses par rapport à celles des cellules normales, un nouveau marqueur du métabolisme des cellules cancéreuses a été découvert permettant l'identification et l'utilisation d'un nouveau test sanguin pour le diagnostic, le pronostic et le traitement de tous les types de cancer (données non publiées).
Actuellement, quatre centres de l'ECERI sont impliqués dans le développement de cet axe de recherche : le centre de recherche de l'ARTAC situé à Paris, initiateur de la découverte, le Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M) à l'Université de Nice, l'Hôpital Universitaire de Nancy (France) et le Laboratoire de Recherche sur les Métastases de l'Université de Liège (Belgique).
